Navnet går tilbage til det 17. århundrede. Kaldtes også “Brændevinsgade”, sandsynligvis på grund af de brænderier, der før i tiden lå i gaden. Omkring midten af 1800-tallet lå der fem store købmandsgårde tæt på Nytorv, som dengang var det centrale omdrejningspunkt for byens handelsliv. En af de største købmandsgårde (nr. 22) tilhørte Jens Georg Boye. Den havde butik og bolig på hjørnet af Vestergade og Store Sct. Mikkels Gade, mens pakhuse, brændevinsbrænderi og eddikebryggeri lå ud mod Store Hjultorvgyde. I en længe i gyden, som stadig er tilbage, stod studene opstaldet og blev fodret med affaldet (mask) fra brænderiet. Råvaren var kartofler, som lå og gærede inde i gården.

Boye solgte i 1856 købmandsgården til F. C. Essemann, der i 1866 solgte den videre til manufakturhandler R. Chr. Gronemann. I 1914 blev den overtaget af købmand Johannes Stensgaard, hvis efterkommere drev købmandsvirksomhed frem til 1982. I gaden er der stadig en kaffe- og teforretning, som bærer navnet Stensgaard.

En anden af gadens store købmænd var A. W. Sandberg, hvis gård, den senere “Schütts gård”, strakte sig fra Vestergade til Sct. Mathias Gade. Foruden kramboden ud mod Vestergade bestod den af et virvar af stalde, pakhuse, kornmagasiner og salthuse. Han handlede med jern, tømmer, korn, kolonialvarer og havde også et gæstgiveri og fra 1846 brændevinsbrænderiet “Ny Brænderi” ved Søndersø.

I 1850 flyttede manufakturhandler Hjardemål fra Store Sct. Hans Gade til Vestergade, hvor han skabte byens største manufakturforretning. I hjørneejendommen på Vestergade 15 og Nytorv 1 var i 1864 både politikammer og borgmesterkontor, hvor borgmester Zingelmann residerede. Senere har der gennem mange år været manufakturforretning i denne ejendom, hvilket også gælder nr. 14, hvor Hans Albrecthsen i 1883 grundlagde sin herreekviperingsforretning.

I nr. 4 lå Centralhotellet, oprettet i 1906 og i drift indtil 1976. Af kendte forretninger i Vestergade i nyere tid kan nævnes farvehandler Anders Petersen i nr. 18, åbnet i 1930, Reffskiers Material- og Farvehandel, Mindorfs guldsmedeforretning, Holger Laursens Bogtrykkeri, Landboernes Møbelmagasin, Schütt Møbler, som alle er væk i dag.

Også Telefoncentralen lå i Vestergade, den var den sidste af Det jyske Telefonaktieselskabs bycentraler, der blev automatiseret i 1968. I takt med at torvehandelen svandt ind, fik detailforretningerne fremgang i løbet af 1950’erne, og Vestergade og Sct. Mathias Gade var de to vigtigste forretningsgader, hvilket gav anledning til trafikproblemer.

Efter flere års tiltag blev Vestergade til gågade i 1972.